Prof. Christoph Arnoldner o genski terapiji izgube sluha in zdravilu AC102

Prof. dr. Christoph Arnoldner, strokovnjak za otologijo in kirurgijo lobanje z mednarodnim izobraževanjem in izkušnjami, je mnogim uporabnikom PV znan kot strokovnjak za PV in kirurg. Od leta 2022 je vodja Laboratorija Christian Doppler za raziskave notranjega ušesa na Dunaju, ki ga je tudi ustanovil. Skupaj s svojo ekipo raziskuje aktivne snovi za zdravljenje slušnih motenj.

Različne terapije, ki jih razvijajo tam in v drugih raziskovalnih centrih, bi lahko temeljito spremenile način zdravljenja slušnih motenj in v prihodnosti ponudile nove možnosti za mnoge prizadete osebe. Realnost pa je, da nobena od teh terapij trenutno ni na voljo za tiste, ki jih potrebujejo danes. Polževi vsadki (skrajšano PV) bodo tudi v prihodnosti ostali pomembna možnost. Prof. Arnoldner v pogovoru pojasni, kaj se v prihodnosti dejansko lahko spremeni. Od začetka maja je glavni direktor ORL na Univerzitetni bolnišnici na Dunaju.

MK-B: Sedaj ste direktor Univerzitetne klinike za otorinolaringologijo na Dunaju – kakšne so vaše prednostne naloge?

Arnolder:

Zelo sem vesel, da prevzemam kliniko, kjer lahko pacientom ponudimo široko paleto najsodobnejših zdravljenj in nege. Opravljamo večje operacije raka, pa tudi kozmetične operacije ali operacije vsaditve PV pri izgubi sluha. Operiramo otroke in starejše paciente.

Drugi poudarek na univerzitetni kliniki je usposabljanje zdravnikov. To vključuje nadaljnje izobraževanje v mednarodno akreditiranih eno- do dvoletnih programih kliničnega izpopolnjevanja na vrhunskih klinikah v Kanadi, ZDA, Avstraliji in Angliji. Tovrstno izobraževanje doprinese optimalni oskrbi pacientov.

Zagotoviti podporo raziskavam je med mojimi prioritetami, zlasti na področjih, ki še nimajo statusa, ki bi jim pripadal. S sodelovanjem z drugimi klinikami poskušamo okrepiti raziskave. Moje raziskave se osredotočajo na sluh. Gre za uporabo novih zdravil, novih vsadkov ali genske terapije za obnovitev sluha.

MK-B: Kaj odlikuje Dunajsko kliniko za otorinolaringologijo?

Arnolder: Smo najstarejša klinika za otorinolaringologijo na svetu, zahvaljujoč Adamu Politzerju, pomembnemu otorinolaringologu iz 19. in začetka 20. stoletja. Prav tako je bil na Dunaju prvič uporabljen večkanalni polžev vsadek, s katerim uporabniku PV omogočimo uporabo njegovega slušnega čutilnega organa.

Vendar ne moremo živeti samo iz preteklosti. Dejansko smo zdaj med najboljšimi klinikami na svetu na vseh področjih medicine ušes, nosa in grla, tako v smislu oskrbe pacientov kot tudi vse bolj v smislu raziskav.

MK-B: Translacijske raziskave, prehod iz raziskave v prakso, so osrednji cilj vašega raziskovalnega laboratorija.

Tu smo kot klinični raziskovalci najmočnejši. Otorinolaringologija ni središčno področje in se, poleg tega, ukvarja z zelo finimi strukturami. Mnogih procesov, kot so slušne motnje, tinitus, izguba voha, alergije, še ne razumemo dovolj. Klinični raziskovalci poznamo problem, ga ciljno preučujemo v raziskavah in storimo vse, kar je v naši moči, da rezultate čim prej prenesemo v klinično prakso.

Na svetu je približno 1,5 milijarde ljudi z motnjami sluha, približno toliko kot je tistih z visokim krvnim tlakom. Za visok krvni tlak obstaja več kot 500 načinov zdravljenja, za obnovitev sluha pa ni niti enega odobrenega zdravila. Tudi mi smo globoko nezadovoljni, ko moramo pacientom z nenadno izgubo sluha in tinitusom reči: »Ne vemo točno, kaj se dogaja v vašem notranjem ušesu.«

Bolje želimo razumeti, kaj se dogaja v notranjem ušesu v primeru izgube sluha! In želimo najti nova zdravila, da bomo lahko pacientom nekaj ponudili!

MK-B: Skupaj s svojo ekipo boste izvedli raziskavo o kandidatu za zdravilo AC102, ki daje novo upanje v primeru akutne nenadne izgube sluha.

Trenutno v primeru nenadne izgube sluha ali tinitusa dajemo visoke odmerke kortizona, vendar moramo priznati, da so rezultati pogosto skromni. Pred skoraj desetimi leti nas je kontaktiralo zelo majhno farmacevtsko podjetje iz Nemčije, ki je nastalo kot spin-off Charité. Prosili so nas, naj pregledamo njihovo novo aktivno snov: skrivnostno zveneče AC102 – AC pomeni »AudioCure«, to je podjetje, ki stoji za omenjeno snovjo.

V zadnjih letih smo aktivno snov prenesli iz Petrijeve posode, prek živalskih modelov, vse do faze 2 kliničnih študij. To pomeni, da se ta aktivna snov zdaj testira v veliki multicentrični študiji v mnogih državah Evrope na bolnikih z akutno nenadno izgubo sluha. Upamo, da bo to zdravilo dolgoročno dejansko spremenilo možnosti zdravljenja.

GG: Zakaj so zdravstveni strokovnjaki predpisovali kortizon?

Kaj točno se v notranjem ušesu med nenadno izgubo sluha dogaja, nam do danes ni znano in je tudi ena od tem, ki bi jo radi temeljito raziskali v našem laboratoriju. Domneva se, da vsaj pri nekaterih bolnikih izgubo sluha sproži vnetje v notranjem ušesu, in tu odigra vlogo kortizon. Kortizon je naravni hormon v telesu, ki je zelo učinkovit pri zmanjševanju vnetij, vendar pa nima zaščitnega učinka na živčne celice in vlakna.

MK-B: V čem se novi pristop razlikuje?

AC102 ima ne le protivnetne učinke, ampak tudi dejansko ščiti živce. Izguba sluha je v veliki meri povezana z dejstvom, da se približno 13.000 za mikrometer velikih čutnih celic v ušesu ne obnovi več, ko so enkrat poškodovane. Z AC102 lahko zaščitimo te čutne celice, natančneje prehod iz dlačnic v živčno vlakno. To vpliva na izgubo sluha in regeneracijo.

GG: Ali lahko pričakujemo, da bo AC102 obstoječim uporabnikov PV ali nezdravljenim osebam, ki so že dolgo gluhe, obnovil sluh?

Tako je! Če se AC102 da zgodaj, bi se sluh moral obnoviti, kot je opisano, zaradi zelo pozitivnega učinka na nevrone, ki smo ga opazili. Poleg tega AC102 ustvarja veliko učinkovitejšo zaščito preostalega sluha kot pa trenutno uporabljeni kortizon v okviru kohlearne implantacije, in to bi moralo prinesti odločilno prednost.

MK-B: Kako AC102 pomaga ohraniti preostali sluh?

Polževe vsadke vstavljamo pacientom, pri katerih slušni aparati ne delujejo več. V zadnjih letih pa se je pokazalo, da PV pomagajo tudi pacientom, ki imajo še nekaj preostalega sluha. Ta preostali sluh želimo ohraniti, ker sta preostali sluh in polžev vsadek skupaj boljša kot pa PV sam.

Pri implantaciji PV vstavimo elektrodo v polža. To odpre občutljivi prostor notranjega ušesa, zaradi česar bi človek normalno oglušel. Zato moramo razviti tehnike za ohranjanje preostalega sluha. Te vključujejo natančne kirurške postopke, posebno previdno odpiranje polža, vstavitev netravmatične elektrode, pa tudi uporabo snovi, ki ščitijo strukturo notranjega ušesa.

Tu odigra vlogo AC102, saj ko v notranje uho vstavimo tujek, to neizogibno povzroči vnetje. AC102 upočasni ta vnetni odziv in ščiti povezave med dlačnicami v notranjem ušesu in živčnimi vlakni. Faza 2 študije bolnikov z nenadno izgubo sluha je trenutno v teku. Če bodo rezultati pozitivni, bo sledila faza 3 študije, zdravilo pa bo ocenjeno tudi za druge indikacije, na primer za zaščito preostalega sluha med vsaditvijo PV.

MK-B: Od lanskega leta je tudi vse več študij, ki kažejo, da je genska terapija možen pristop k zdravljenju izgube sluha.

Do nedavnega smo pri pacientih z nenadno izgubo sluha uporabljali le slikovne preiskave (opomba: poleg avdioloških). Genetska podlaga se je preučevala le v izbranih primerih. Danes je preiskava genetske podlage eden od standardnih testov. In to resnično poskušamo uveljaviti, saj ima genetska podlaga pomembno vlogo. Vse vrste izgube sluha niso enake.

Prvi otroci z otoferlinsko gluhostjo, zelo posebno prirojeno slušno motnjo, so prejeli gensko terapijo in zdaj slišijo. (Opomba: doslej poznamo več kot 200 oblik dedne gluhosti.[1] Otoferlinska gluhost je ena izmed njih, prizadene okoli 200.000 ljudi po vsem svetu in je uvrščena med »redke« bolezni. Za to skupino prizadetih posameznikov pa zdaj obstaja upanje.)

Otroci z otoferlinsko gluhostjo imajo normalna notranja ušesa in normalne dlačnice v notranjem ušesu, vendar tem dlačnicam manjka en sam protein: otoferlin. Zato se ne sprosti prenašalec, ki ga potrebujemo za sluh. Nova terapija vnese manjkajoče genetske informacije v dlačnice notranjega ušesa, prenašalec se sprosti, kar omogoča, da ti otroci slišijo tudi brez vsadka!

MK-B: Kje vidite največji potencial pri zdravljenju slušnih motenj: v implantih, medicinski terapiji ali genetskih modifikacijah?

Prihodnost bo verjetno kombinacija vsega tega. Še naprej bomo potrebovali PV, da bomo lahko pomagali številnim pacientom. Vendar pa bodo obstajale selektivne genetske oblike izgube sluha, pri katerih bo genska terapija igrala pomembno vlogo. In obstajala bo kombinacija, pri kateri bomo s pomočjo genske terapije, ki vpliva na živčne celice notranjega ušesa, lahko pomagali uporabnikom PV, da bodo bolje slišali s svojimi vsadki.

---

[1] Prof. Dr. Ellen Reisinger Gene Therapy Heals Children with Congenital Deafness | Tagesschau.de